新冠病毒重要藥物靶點(diǎn)-RNA聚合酶精細(xì)結(jié)構(gòu)獲解析-----遠(yuǎn)慕新聞

近日，“上?？萍即髮W(xué)—清華大學(xué)抗新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”率先在國際上成功解析新型冠狀病毒“RdRp（RNA依賴的RNA聚合酶）-nsp7-nsp8復(fù)合物”近原子分辨率的三維空間結(jié)構(gòu)，揭示了該病毒遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心“引擎”的結(jié)構(gòu)特征，為開發(fā)針對(duì)新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎(chǔ)。

3月17日，相關(guān)論文成果的預(yù)印本以“Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target”為題在線發(fā)表于BioRxiv（一個(gè)生物科學(xué)的開放式預(yù)印本存儲(chǔ)庫，相關(guān)論文未經(jīng)同行評(píng)議）。

新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，迅速在世界范圍內(nèi)擴(kuò)散流行，短時(shí)間內(nèi)對(duì)世界各國造成了巨大沖擊，對(duì)全人類產(chǎn)生了空前的影響。因此，針對(duì)新型冠狀病毒的藥物靶點(diǎn)研究以及新藥的研發(fā)迫在眉睫。

新型冠狀病毒在入侵細(xì)胞后，便開始大量復(fù)制；而病毒的RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp，也被稱為nsp12）在病毒的遺傳物質(zhì)—RNA的合成過程中起著至關(guān)重要的作用。以RNA聚合酶為核心，病毒會(huì)巧妙地利用其它輔助因子（如nsp7/nsp8等）組裝一臺(tái)高效的RNA合成機(jī)器，進(jìn)行自我復(fù)制。RNA聚合酶作為這臺(tái)復(fù)制機(jī)器的核心部件，是最重要的抗病毒藥靶之一。破壞該核心設(shè)備的功能，就能阻止病毒的復(fù)制，最終達(dá)到治療的目的。而瑞德西韋恰恰就是一個(gè)靶向RNA聚合酶的前藥，當(dāng)藥物進(jìn)入人體，通過代謝后，其最終產(chǎn)物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。

瑞德西韋被認(rèn)為是一個(gè)在新冠肺炎的治療中頗具前景的臨床藥物。目前，瑞德西韋臨床試驗(yàn)已在中國開展，由中日友好醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所牽頭，在武漢金銀潭醫(yī)院等多家抗疫一線醫(yī)院中進(jìn)行，計(jì)劃入組761例患者，結(jié)果預(yù)計(jì)在4月27日公布。但是，由于缺乏新型冠狀病毒RNA聚合酶的三維結(jié)構(gòu)信息，瑞德西韋如何精確靶向病毒RNA聚合酶的機(jī)制尚不明確，這是當(dāng)前針對(duì)該靶點(diǎn)開展更有效的抗病毒藥物開發(fā)及應(yīng)用的重要障礙之一。

饒子和院士研究團(tuán)隊(duì)自從2003年SARS冠狀病毒爆發(fā)以來，就一直致力于冠狀病毒關(guān)鍵藥靶的研究以及抗病毒新藥的研發(fā)。在這次新冠肺炎疫情襲來之初，饒子和、楊海濤教授等團(tuán)隊(duì)，率先在國際上解析了首個(gè)新型冠狀病毒蛋白（主蛋白酶）與抑制劑復(fù)合物的高分辨率三維晶體結(jié)構(gòu)，并在臨床試驗(yàn)藥物中發(fā)現(xiàn)了可以有效抑制新型冠狀病毒的抑制劑。在此基礎(chǔ)上，由饒子和、婁智勇教授、王權(quán)教授等組成“上?？萍即髮W(xué)—清華大學(xué)抗新冠病毒聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”，率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的三維空間結(jié)構(gòu)，整體分辨率達(dá)到2.9?。

解析的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，并含有套式病毒（nidovirus）的NiRAN特征結(jié)構(gòu)域；同時(shí)病毒RNA聚合酶與病毒的輔助非結(jié)構(gòu)因子nsp7/nsp8組成了復(fù)制機(jī)器。令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發(fā)現(xiàn)了一個(gè)獨(dú)特的“β發(fā)卡”結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域的發(fā)現(xiàn)為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學(xué)功能提供了新的線索。研究人員又通過對(duì)該原子分辨率結(jié)構(gòu)的深入分析，發(fā)現(xiàn)了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關(guān)鍵氨基酸殘基，并通過與“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋效應(yīng)分子”復(fù)合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行比對(duì)，提出了瑞德西韋的效應(yīng)分子（即代謝后的最終產(chǎn)物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

研究人員表示，這項(xiàng)研究首次精細(xì)描繪出了新型冠狀病毒“RdRp-nsp7-nsp8”復(fù)制機(jī)器的內(nèi)部構(gòu)造，并為瑞德西韋的效應(yīng)分子如何精確靶向抑制復(fù)制機(jī)器的核心元件—病毒RNA聚合酶進(jìn)而發(fā)揮藥效活性，提出了合理的機(jī)制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒復(fù)制的分子機(jī)理奠定了重要的理論基礎(chǔ)，并為開發(fā)抗新冠肺炎的特效藥開辟了新途徑。

《中國科學(xué)報(bào)》從上?？萍即髮W(xué)獲悉，為了方便科技工作者、特別是藥物研發(fā)人員分析使用，該研究的分子結(jié)構(gòu)坐標(biāo)數(shù)據(jù)已經(jīng)投遞至蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）, 編號(hào)為 6M71。