全世界有將近18億人感染結核分枝桿菌(Mtb),這是一種常見,且有可能致命的細菌,每年引起數(shù)百萬例結核病。這種細菌已經(jīng)與人類共同進化了數(shù)千年,為自己設計了從人類宿主中截取養(yǎng)分的方法,同樣人類也進化出了復雜的反擊方式。
密歇根大學醫(yī)學院,哈佛大學的研究人員在最新一項研究中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的機制:免疫系統(tǒng)使用的一種名為“衣康酸酯(itaconate)”的武器對抗結核桿菌。
針對結核桿菌的研究已經(jīng)很多年,但最近科學家們才發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)在受到攻擊時,會大量產(chǎn)生衣康酸酯。但到目前為止,衣康酸酯如何解除引起疾病的細菌武裝還是一個謎。
Mtb隱藏在人體免疫細胞內(nèi),利用膽固醇獲取生長和增殖所需的能量。在此過程中,細菌會產(chǎn)生一種有毒的中間體,稱為丙酸酯,這種物質(zhì)必須將其清除。
清除丙酸酯的一種方法依賴于源自人宿主的維生素B12?!癇12是一種非常有趣的維生素,因為它是我們細胞所需濃度非常低的一種維生素,也許是維生素中最低的一種,但它對生命至關重要,”文章通訊作者,生物化學家Ruma Banerjee博士說。
60多年前,科學家就發(fā)現(xiàn)了一種具有生物活性形式的維生素,稱為輔酶B12,它參與細胞代謝。輔酶B12可以在細菌和人類細胞中發(fā)生非常復雜的化學反應,因為它會釋放自由基(未成對的電子),從而使化學反應變得很復雜。
通常,自由基非常不穩(wěn)定,因此壽命短。 “在體內(nèi),自由基會引起細胞和DNA損傷,因為它們具有很高的反應性,” Banerjee說。輔酶B12產(chǎn)生的這對自由基(稱為雙自由基,biradical,生物通注)導致了一個問題,那就是酶如何能夠包含和使用它。
研究小組證明衣康酸酯的活化形式,即衣康酸-輔酶A(itaconyl-CoA,生物通注),能阻斷結核桿菌中B12依賴的途徑,阻止其利用丙酸酯生長。“它誘使B12依賴性酶利用衣康酰輔酶A作為底物,然后導致其中一個自由基自己消失”,Banerjee說。
此外,itaconyl-CoA/coenzyme B12反應也產(chǎn)生了穩(wěn)定的雙自由基,雙自由基持續(xù)了一個多小時,而不是迅速消失。因此文章的另外幾位作者利用這個機制生成酶的晶體,解析它的3D結構。
“這是第一次看到這種雙自由基。了解酶如何利用這種反應也許可以使我們改變方法的用途,并且在化學方面具有重要價值?!?/p>
這一新發(fā)現(xiàn)也可以解釋為什么人群中只有3%至5%攜帶突變的基因。 Banerjee說:“ CLYBL基因突變的人沒有明顯的不良反應,只是其B12含量略低?!彼茰y這可能有助于對抗感染。