警惕！阿奇霉素可引發(fā)致命性心律失常

         阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜廣，應(yīng)用廣泛，如小兒急性支氣管炎、肺炎、沙眼、傷寒、瘧疾、中耳炎、皮膚和軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎等等，具有高有效率和清除率特點(diǎn)。但是，隨著阿奇霉素臨床日趨廣泛，其不良反應(yīng)也日趨增多，其中部分不良反應(yīng)甚至是致命的！

一

阿奇霉素靜脈給藥導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)綜合征型室速病例

先來看一個(gè)例子：

 患兒，男，3 歲，因咳嗽、發(fā)熱4天就診?；純河?天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.3℃，無畏寒、寒戰(zhàn)、抽搐，有咳嗽、流涕等，伴食欲不振，無嘔吐及腹瀉。查體：體溫38.7℃，脈搏 103 次/min，血壓 93/62 mm Hg，體重15 kg，呼吸 26 次/ min，神清，精神反應(yīng)可，皮膚無皮疹，淺表淋巴結(jié)未觸及。面色紅潤(rùn)，口唇略干燥。咽部充血，雙側(cè)扁桃腺 I 度腫大，心率103 次/min，心律齊無雜音，兩肺呼吸音粗糙，雙肺可聞及散在濕啰音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常。血常規(guī) WBC12×10^9 /L，N 0. 78，L 0. 26，CRP28 mg/L，尿常規(guī)未見異常，胸片雙肺可見散在斑片狀陰影。

診斷：支氣管肺炎。既往無藥物過敏史，予靜脈點(diǎn)滴阿奇霉素注射液，約5 min 左右，患兒出現(xiàn)抽搐、面色發(fā)白，煩躁不安，手足發(fā)涼，呼吸42次/min， 脈搏180 次/min，血壓 70/40 mm Hg，心音低鈍，無雜音，急查ECG示尖端扭轉(zhuǎn)綜合征型室速，隨后出現(xiàn)心跳驟停。經(jīng)及時(shí)搶救后恢復(fù)。

那么是什么原因?qū)е禄純撼霈F(xiàn)惡性心律失常和心跳驟停呢？阿奇霉素急性過敏？有心臟基礎(chǔ)疾病？病毒性心肌炎？ 阿奇霉素導(dǎo)致惡性心律失常是否與國(guó)產(chǎn)或進(jìn)口有關(guān)系？

二

阿奇霉素心臟毒性的標(biāo)志性事件

要回答上述問題，我們先來看阿奇霉素3個(gè)標(biāo)志性事件：

• 2009年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的不良事件通報(bào)系統(tǒng)報(bào)告了至少20例阿奇霉素相關(guān)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速；

• 2012年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道，美國(guó)學(xué)者對(duì)田納西州醫(yī)?；颊邤?shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，5 天治療期內(nèi)，與不使用抗生素相比，用阿奇霉素者的全因死亡、心血管死亡和心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)升高85%、188%和 171%，而應(yīng)用阿莫西林者死亡風(fēng)險(xiǎn)不增加；

• 2013年3月11日，美國(guó)FDA發(fā)出警告稱，某公司產(chǎn)品希舒美（Zithromax/Zmax）用于某些人群時(shí)可能導(dǎo)致心臟電生理活動(dòng)發(fā)生異常改變，如QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等，從而引發(fā)致命性心律失常。FDA要求更新阿奇霉素產(chǎn)品標(biāo)簽，著重警告本品有致心臟病風(fēng)險(xiǎn)。且FDA聲稱，與阿奇毒素同類的抗生素也有類似副作用，因此醫(yī)生在選用抗生素時(shí)應(yīng)考慮這些風(fēng)險(xiǎn)。

三

國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口阿奇霉素都存在心臟毒性嗎？

顯然，文中病例顯然為阿奇霉素所致的惡性心律失常，而非普通急性過敏。查閱國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)數(shù)例文獻(xiàn)報(bào)道阿奇霉素所致的休克和心律失常歸為普通急性藥物過敏。另外，有醫(yī)生反應(yīng)，國(guó)產(chǎn)阿奇霉素靜脈滴注較容易出現(xiàn)心臟毒性，而使用希舒美沒有出現(xiàn)類似情況。雖然，我們不清楚國(guó)產(chǎn)阿奇霉素是否比進(jìn)口阿奇霉素更容易導(dǎo)致心臟毒性。但是，可以肯定的是，美國(guó)FDA和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的報(bào)道顯示希舒美可能導(dǎo)致心臟毒性，也就是說無論國(guó)產(chǎn)還是進(jìn)口的阿奇霉素都可能導(dǎo)致心臟毒性。事實(shí)上，不僅阿奇霉素存在心臟毒性，其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素靜脈使用同時(shí)可能導(dǎo)致心臟毒性，比如紅霉素。

那么，阿奇霉素為何會(huì)導(dǎo)致心臟毒性？老規(guī)矩，我們得從致病機(jī)制上理解阿奇霉素的心臟毒性。

四

阿奇霉素導(dǎo)致惡性心律失常的機(jī)制

圖：ECG長(zhǎng)QT綜合征

（1）研究表明紅霉素可使豚鼠單心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）明顯延長(zhǎng)，并選擇性地抑制延遲整流鉀電流（I k ）中的快速激活成分（I kr ）。

（2）紅霉素對(duì)心室肌細(xì)胞直接的電生理作用較弱，只有在較高濃度時(shí)才會(huì)對(duì)單心室肌細(xì)胞 APD及I kr產(chǎn)生抑制作用，這也解釋了抗生素靜脈給藥時(shí)，不良反應(yīng)大于口服的現(xiàn)象。

（3）抗感染類藥物引起QT間期延長(zhǎng)后易導(dǎo)致 TdP 和心源性猝死，其機(jī)制可概括為①APD 延長(zhǎng)促發(fā)該期間鈣離子內(nèi)流或鈉離子內(nèi)流，從而促發(fā)早期后除極(EADs)，EADs 達(dá)到一定閾值可引起室早;心肌傳導(dǎo)纖維和肌細(xì)胞最易發(fā)生 EADs 和室早。②QT 間期延長(zhǎng)可引起心室肌的復(fù)極不一致，引起單向傳導(dǎo)阻滯和傳導(dǎo)減慢;單向傳導(dǎo)阻滯、傳導(dǎo)減慢和頻發(fā)室早均是引起折返激動(dòng)和TdP的原因。在藥物引起TdP前，常呈現(xiàn)短-長(zhǎng)-短的規(guī)律，即在一個(gè)室早(短)，后有一個(gè)較長(zhǎng)的代償間隙(長(zhǎng))，在該代償間隙內(nèi)出現(xiàn)另一個(gè)室早(短)， 即可促發(fā) TdP。

五

如何規(guī)避阿奇霉素的致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)？

筆者對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道整合，給出如下建議（僅供參考）：

• 確診的QT間期延長(zhǎng)，先天性長(zhǎng)QT間期綜合征，尖端扭轉(zhuǎn)型室速病史，心動(dòng)過緩，或失代償性心力衰竭不能使用；

• 正在使用延長(zhǎng)QT間期藥物的患者不能使用；

• 患者處于促心律失常狀態(tài)（特別是電解質(zhì)平衡紊亂），例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥、臨床上明顯的心動(dòng)過緩和正在服用 IA 類抗心律失常藥物的不能使用；

• 心臟病患者對(duì)影響 QT 間期的藥物更為敏感，應(yīng)避免使用；

• 對(duì)于存在上述情況的患者，應(yīng)更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時(shí)應(yīng)考慮到大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物同樣存在 QT 間期延長(zhǎng)的副作用；

• 能口服用，盡量不要靜脈給藥：

• 有心臟基礎(chǔ)病應(yīng)避免使用，如川崎病累及冠脈、風(fēng)濕熱累及心臟導(dǎo)致心律失常者；

• 父母有阿奇霉素導(dǎo)致心律失常病史者慎用；

• 有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者應(yīng)慎用阿奇霉素，如癲癇病史患兒使用可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作；

• 阿奇霉素和地高辛聯(lián)用時(shí)，需注意觀察心律；

• 慎重將阿奇霉素與復(fù)方甘草片合用，必須用時(shí)注意ECG的QT間期變化，適當(dāng)補(bǔ)充鉀劑；

• 不能超量或長(zhǎng)時(shí)間使用阿奇霉素。