國產(chǎn)雜質(zhì)對照品的質(zhì)量真的不如國外產(chǎn)品嗎？

自2005年03月18日CFDA發(fā)布《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》以來，雜質(zhì)譜及相關(guān)理念逐漸成熟，雜質(zhì)研究已經(jīng)成為了藥物CMC研發(fā)的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。

近期有不少客戶反饋，CDE的發(fā)補(bǔ)意見中，額外關(guān)注購買與使用國產(chǎn)雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（對照品、化合物）等相關(guān)問題。比如，在質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)補(bǔ)意見就中多次提到“如果雜質(zhì)采用加校正因子的主成分自身對照法或者含量測定外標(biāo)法，請對雜質(zhì)對照品的含量進(jìn)行標(biāo)定。注意基于修訂后的有關(guān)物質(zhì)方法對雜質(zhì)矯正因子或者含量進(jìn)行測定，明確檢測條件（如流動(dòng)性組成，梯度程序、柱溫、檢測波長等）的波動(dòng)對雜質(zhì)分離度以及實(shí)測值的影響”。

雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品作為質(zhì)量研究與質(zhì)控核心因素，其重要意義不言而喻。于是就有很多客戶出于規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的考慮，盡可能采購進(jìn)口對照品。很多人就會(huì)想為什么要這么崇洋媚外呢？除了品牌效應(yīng)，國產(chǎn)貨與進(jìn)口貨有什么不一樣?其實(shí)呢，國產(chǎn)貨與進(jìn)口貨的差別就在于兩點(diǎn)：基礎(chǔ)有機(jī)合成水平和品控質(zhì)控（質(zhì)量意識）。所謂“人無我有，人有我優(yōu)”，有機(jī)合成水平不行就做不出特定結(jié)構(gòu)的化合物；品控不行則意味著產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，不堪大用。
那么今天我們先來簡述一下國內(nèi)有機(jī)合成水平與國際先進(jìn)的差距：

1.試劑質(zhì)量。

國外的試劑質(zhì)量是真好，純度、含量、品控（比如批間差異?。┡c國內(nèi)試劑公司真是云泥之別。這個(gè)差別非常關(guān)鍵。且不說曾經(jīng)紅火一時(shí)的“鐵催化”蕞終被證實(shí)是由于試劑中存在的微量銅離子起到催化作用這種烏龍事件，僅僅是由于石油醚等溶劑中存在高沸點(diǎn)雜質(zhì)以至于旋蒸富集與終產(chǎn)品混在一起導(dǎo)致NMR譜圖有雜峰就已經(jīng)令很多客戶頭疼不已，如此種種足見有機(jī)化學(xué)研究中試劑、原料的重要。而且有機(jī)化學(xué)這種實(shí)驗(yàn)性學(xué)科，合格可用的原料才是根本，但國內(nèi)的試劑質(zhì)量真的很差，裝量差異（標(biāo)簽寫50g卻只有40g）、貨不對板（標(biāo)簽與內(nèi)容物不符）、吸水吸潮結(jié)塊、含量偏低、雜質(zhì)超標(biāo)、溶劑含水量大甚至有顏色，不一而足。曾有人做過比較，國外工業(yè)級的溶劑質(zhì)量都好過國內(nèi)分析純的，可見一斑。所以很多剛回國建立實(shí)驗(yàn)室的老師整天疑心實(shí)驗(yàn)無法重現(xiàn)是不是因?yàn)樵噭┰喜贿^關(guān)。

2.工藝控制。

國內(nèi)平均水平落后。這部分涉及實(shí)驗(yàn)操作技術(shù)和反應(yīng)器，主要是指反應(yīng)過程中的溫度控制、無水無氧等條件控制。舉個(gè)例子，國產(chǎn)加熱磁力攪拌器的控溫很差，雖然設(shè)定在60度，實(shí)際卻是在±5~10 ℃的波動(dòng)。而進(jìn)口設(shè)備比如 ika、海道夫相比來說要好很多，而且梅特勒等公司有能精確控溫至 0.1 ℃的產(chǎn)品。而無水無氧操作，簡單的用雙排管、復(fù)雜的需要手套箱，在國外基本算是標(biāo)配，國內(nèi)則還不那么普遍。而說到反應(yīng)器，大多數(shù)化學(xué)家都還是使用燒瓶燒杯，少數(shù)人在用商品化的特殊反應(yīng)器，還有一部分人在搞流動(dòng)化學(xué)和微反應(yīng)器。其他的設(shè)備，比如微波、超聲、光化學(xué)等專用反應(yīng)器，國外一般都有成熟的商業(yè)化產(chǎn)品，而國內(nèi)也開始有公司開始做這方面的產(chǎn)品。

3.測試分析。

在國內(nèi)中低級需求基本滿足，高端領(lǐng)域落后很多。

常規(guī)儀器，比如 HPLC、GC、GC-MS、HPLC-MS、NMR、XRD 等等，與國外配置差異不大，但往往操作員水平不足以至于難以發(fā)揮蕞佳性能，而且測試慢不及時(shí)。高端儀器，比如：同步輻射源 XRD、原位分析技術(shù)，國外領(lǐng)先無可厚非。在國內(nèi)幾乎別想，只有少數(shù)壟斷者或與國外有合作關(guān)系的老師或許能用上。自搭儀器，國內(nèi)幾乎空白，即便在國外，能自己搭儀器的也都是領(lǐng)域頂尖。

4.合作交流。

國內(nèi)學(xué)術(shù)交流氛圍差，組與組、學(xué)校與學(xué)校、高校與企業(yè)間的合作交流一直比較差，雖然說近幾年有所改觀，但同行間依然諱莫如深。蕞直接的結(jié)果就是，工業(yè)界的需求無法反饋給學(xué)術(shù)圈、學(xué)術(shù)界的技術(shù)成果無法轉(zhuǎn)化。很多人故步自封、偏安一隅，只在自己的小領(lǐng)域中活動(dòng)，缺少創(chuàng)新，往往是同寢室研究生彼此之間不知道對方在研究什么東西。而反觀國外，跨領(lǐng)域、跨學(xué)科合作搞研究發(fā)表論文都是常態(tài)，人員流動(dòng)和信息交流沒有明顯障礙。

5.自動(dòng)化程度。

這個(gè)問題呈現(xiàn)兩極分化，國外人力成本較高，基本趨勢是能用機(jī)器的盡量減少人工。而國內(nèi)呢，勞動(dòng)力便宜、學(xué)生多、而儀器設(shè)備成本高，于是可以人工操作解決的盡 量不買儀器。比如中壓制備色譜在國外已經(jīng)普及，但國內(nèi)普遍還都是手工加壓柱層析。其他方面比如 LIMS（實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)）、文獻(xiàn)管理軟件、協(xié)同寫作、信息共享，國內(nèi)課題組普遍的做法就是人工解決，而國外偏向于使用自動(dòng)化軟件。不得不提的一個(gè)話題是“高通量篩選”，國內(nèi)雖然也有人做，但自動(dòng)化程度落后國外一大截。大多數(shù)人都是有心無力，完全無從下手。而國外的情況也好不了多少， 究其根本，不過是因?yàn)榇蠖鄶?shù)做化學(xué)的人玩不轉(zhuǎn)自動(dòng)化和編程而已。以至于有人用 樂高積木搭一個(gè)自動(dòng)進(jìn)樣裝置都能發(fā)論文。

6.基礎(chǔ)理論。

國內(nèi)基礎(chǔ)差、重視程度低、研究手段落后。國內(nèi)的有機(jī)化學(xué)研究普遍還停留在“找反應(yīng)、做合成”這種程度，輕視機(jī)理研究。而更高層次的戰(zhàn)略性前瞻性的理論研究，比如曾經(jīng)的“逆合成分析”、Baran 的“Two-phase synthesis”這種有一定思想性的有機(jī)合成理論研究，國內(nèi)基本沒有。而有機(jī)化學(xué)和信息科學(xué)結(jié)合產(chǎn)生的“計(jì)算機(jī)輔助有機(jī)合成”、化學(xué)專家系統(tǒng)、化學(xué)反應(yīng)與物性數(shù)據(jù)庫、化學(xué)信息挖掘與處理等方面，國內(nèi)的水平依然比較原始，有一些雛形卻看不到發(fā)展壯大的希望。而國外已經(jīng)有非常成熟的產(chǎn)品，比如 Scifinder、reaxys、pubchem、NIST、chematica、ICSYNTH 。當(dāng)然這部分勉強(qiáng)可以歸結(jié)為計(jì)算化學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的滯后。