濕疹兒童易患哮喘和食物過敏？基因變異解釋背后的關聯(lián)

    特應性皮炎（AD，也稱為濕疹）是一種常見的慢性炎癥性皮膚病。由于患者往往合并其他特異性疾病，比如過敏性鼻炎和哮喘，故被認為是一種系統(tǒng)性疾病。在發(fā)達國家，大約10-20%的兒童患有特應性皮炎，我國的AD患病率低于發(fā)達國家，不過近十年來增長迅速。

    近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，KIF3A基因中的兩個常見變異增加了年幼兒童患特異性皮炎的風險。反過來，這可能使環(huán)境因素更容易穿過皮膚屏障，隨著兒童長大而發(fā)展成食物過敏和哮喘。

    這項研究由美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心的研究人員領導，于8月14日發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。它為特應性皮炎的分子機制研究帶來了新的思路，有望確定哪些濕疹兒童更容易發(fā)展成其他過敏性疾病。

    之前的研究表明，纖毛結構基因 – 驅動蛋白家族3A（KIF3A）中的遺傳變異與特異性皮炎、哮喘等疾病相關。KIF3A編碼纖毛組分kinesin-2的一個亞基，是形成初級纖毛所必需的。盡管人們已經(jīng)重復了這種遺傳關聯(lián)，但對其中的潛在機制還不了解。

    疾病相關的KIF3A SNP

    研究人員發(fā)現(xiàn)，在與特異性皮炎相關的KIF3A SNP中，大約三分之一產(chǎn)生了新的CpG位點。因此，遺傳變異與DNA甲基化和CpG位點高度相關。他們將單核苷酸多態(tài)性與表觀遺傳學和基因調控聯(lián)系起來。

    在這項研究中，研究人員整合了人類和小鼠研究，以解析KIF3A中兩種常見的SNP（rs11740584和rs2299007）增加特異性皮炎風險的機制。他們發(fā)現(xiàn)，rs11740584和rs2299007風險等位基因會創(chuàng)建新的CpG位點，推測它們可能通過改變甲基化水平來調節(jié)KIF3A的表達。

    之后，他們招募了攜帶1個或2個替代等位基因的個體，以及年齡和性別匹配的對照。他們測定了皮膚和鼻粘膜上皮細胞的甲基化水平，發(fā)現(xiàn)對照個體的甲基化水平非常低，但攜帶1個或2個替代等位基因的個體存在不同程度的甲基化。同時，利用等位基因特異性qPCR，他們發(fā)現(xiàn)替代等位基因導致KIF3A的表達下調17-19%。

    皮膚屏障功能受到破壞

    研究人員假設，KIF3A的表觀遺傳學變化可能與個體的皮膚屏障功能破壞有關。為了解決這個問題，他們評估了反映皮膚屏障功能的經(jīng)皮水分流失（TEWL）。他們發(fā)現(xiàn)，rs11740584和rs2299007位點的甲基化水平與皮膚屏障功能異常有著密切的關聯(lián)。

    為了直接證明Kif3a表達下降導致皮膚屏障功能異常，他們生成了Kif3aK14?/?小鼠，其表皮缺乏Kif3a的表達。與Kif3a+/+對照小鼠相比，Kif3aK14?/?小鼠有著更高的經(jīng)皮水分流失，表明皮膚屏障受到破壞。同時，他們還觀察到Kif3aK14?/?小鼠皮膚厚度增加，這可能是早期細胞增殖的結果。

    研究人員接下來對表皮進行轉錄組分析，以便深入了解小鼠中觀察到的表型。他們對8周大的Kif3a+/+和Kif3aK14?/?小鼠表皮進行RNA測序，發(fā)現(xiàn)基底細胞標志物角蛋白5（keratin 5）上調，而粘附連接和緊密連接標志物E-cadherin和claudin-1失調。這些數(shù)據(jù)支持了Kif3a在皮膚穩(wěn)態(tài)中的作用，Kif3a的缺失導致基底細胞層過度增殖，以及粘附和緊密連接蛋白的定位發(fā)生改變，這也許導致經(jīng)皮水分流失增加。

    最后，研究人員利用煙曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的皮膚暴露來模擬特應性皮炎。與Kif3a+/+對照小鼠相比，Kif3aK14?/?小鼠在暴露于煙曲霉過敏原后經(jīng)皮水分流失增加，表皮厚度也明顯增加。因此，Kif3aK14?/?小鼠的皮膚屏障受到破壞，在暴露于過敏原后更容易發(fā)展成特應性皮炎的特征。

    研究人員之前就發(fā)現(xiàn)，肺部組織中的KIF3A功能異常會導致哮喘。同樣，腸道組織中KIF3A功能異常會增加食物過敏的風險。如今，這項研究將這兩種過敏風險與受損的皮膚屏障相關聯(lián)，有助于人們更好地了解皮膚、腸道和肺部健康之間的關系。