調(diào)動紅細(xì)胞參與免疫戰(zhàn)爭

紅細(xì)胞的作用不僅僅是將氧氣從肺部輸送到我們的器官：它們還通過捕捉表面的病原體，中和它們，并將它們呈遞給脾臟和肝臟的免疫細(xì)胞，從而幫助身體抵御感染。

現(xiàn)在，來自哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所和John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（簡稱SEAS）的一組研究人員利用這一先天能力，構(gòu)建了一種平臺技術(shù)，利用紅細(xì)胞，產(chǎn)生免疫反應(yīng)。這種方法成功地減緩了小鼠腫瘤的生長，并可作為多種疫苗的生物相容性佐劑。這項技術(shù)被稱為紅細(xì)胞驅(qū)動免疫靶向（EDIT），文章發(fā)表在本周的PNAS。

“脾臟是人體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的zui佳器官之一，因為它是少數(shù)紅細(xì)胞和白血球自然相互作用的器官之一，”通訊作者Samir Mitragotri博士說。“紅細(xì)胞將附著的病原體轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞的先天能力是zui近才被發(fā)現(xiàn)的，這項研究開啟了人類細(xì)胞用于疾病治療和預(yù)防領(lǐng)域一系列令人興奮的未來發(fā)展的大門?！?

別吃我，看看我

使用紅細(xì)胞作為藥物的運載工具并不是一個新想法，但是現(xiàn)有的絕大多數(shù)技術(shù)都是針對肺部的，因為它們密集的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)會導(dǎo)致貨物在紅細(xì)胞擠壓微小血管時被切斷。Mitragotri的研究小組首先需要弄清楚如何讓抗原強烈地粘附在紅細(xì)胞上，以抵抗剪切并到達(dá)脾臟。

他們用卵清蛋白（一種已知能引起輕微免疫反應(yīng)的抗原蛋白）包裹聚苯乙烯納米顆粒，然后與小鼠紅細(xì)胞孵育。每個血細(xì)胞配300個納米顆粒比例能夠產(chǎn)生與細(xì)胞結(jié)合的zui大數(shù)量的納米顆粒。當(dāng)細(xì)胞暴露于肺毛細(xì)血管中的剪切應(yīng)力時，大約80%的納米顆粒保留下來，隨后細(xì)胞膜上適度表達(dá)一種名為磷脂酰絲氨酸（PS）的脂質(zhì)分子。

“紅細(xì)胞上高水平的PS本質(zhì)上是一種‘吃我’的信號，當(dāng)紅細(xì)胞受到壓力或受損時，它會使它們被脾臟消化，這是我們想要避免的。我們希望少量的PS會暫時向脾臟的APCs發(fā)出‘檢查我’的信號，這樣一來，紅細(xì)胞的抗原涂層納米顆粒就會被吸收，而細(xì)胞本身不會被破壞，”論文的第1作者之一Anvay Ukidve說。

為了驗證這一假設(shè)，研究小組將涂有納米顆粒的紅細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，然后追蹤它們在體內(nèi)的聚集位置。注射20分鐘后，99%以上的納米粒從動物血液中被清除，脾臟中的納米粒多于肺部。較高的納米顆粒在脾臟中的積聚持續(xù)了24小時，循環(huán)中編輯的紅細(xì)胞數(shù)量保持不變，這表明紅細(xì)胞已經(jīng)成功地將其貨物運送到脾臟而沒有被破壞。

有效的無佐劑疫苗

在證實了他們的納米顆粒在體內(nèi)被成功地輸送到脾臟后，研究人員接下來評估了納米粒子表面的抗原是否誘導(dǎo)了免疫反應(yīng)。小鼠每周注射一次EDIT，連續(xù)3周，然后對其脾細(xì)胞進(jìn)行分析。與給予“游離”納米顆?；蛭唇?jīng)治療的小鼠相比，經(jīng)處理的小鼠顯示出顯示已傳遞卵清蛋白抗原的T細(xì)胞分別高出8倍和2.2倍。接受EDIT治療的小鼠在血液中產(chǎn)生的抗卵清蛋白抗體也比其他任何一組小鼠都多。

為了觀察這些EDIT誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)是否可能預(yù)防或治療疾病，研究小組重復(fù)了他們3周的預(yù)防性注射EDIT給小鼠，然后給它們接種表面表達(dá)卵清蛋白的淋巴瘤細(xì)胞。與對照組和接受游離納米顆粒組相比，接受EDIT的小鼠腫瘤生長速度慢了大約3倍，并且存活的癌細(xì)胞數(shù)量geng少。這一結(jié)果顯著增加了小鼠在病死前可以治療腫瘤的時間窗口。

EDIT本質(zhì)上是一個無佐劑疫苗平臺。Mitragotri實驗室的博士后研究員、論文的第1作者之一Zongmin Zhao博士說：“今天疫苗研發(fā)耗時如此之長的部分原因是，與抗原一起交付的外源佐劑必須對每一種新疫苗進(jìn)行全面的臨床安全性試驗。幾個世紀(jì)以來，紅細(xì)胞已經(jīng)被安全地輸入病人體內(nèi)，紅血球增強免疫反應(yīng)的能力可以使其成為外源佐劑的安全替代品，提高疫苗的功效和疫苗的研制速度。”

該研究小組正在繼續(xù)研究脾臟的APCs是如何產(chǎn)生對EDIT抗原特異的免疫反應(yīng)的，并計劃用卵清蛋白以外的其他抗原來測試以期盡快推動geng好的臨床試驗。