RNA是決定干細(xì)胞命運的關(guān)鍵嗎？

深入觀察我們的細(xì)胞，你會發(fā)現(xiàn)每個細(xì)胞都有一個完全相同的基因組——一套完整的基因，但是如果每個藍(lán)圖都是相同的，為什么眼睛細(xì)胞的外觀和行為與皮膚細(xì)胞或腦細(xì)胞不同呢？

干細(xì)胞——我們器官和組織細(xì)胞的原材料——怎么知道會變成什么樣？

在7月8日發(fā)表的一項研究中，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的研究人員離回答這個基本問題又近了一步，他們得出結(jié)論，分子信使RNA（核糖核酸）在細(xì)胞分化中起著不可或缺的作用，在我們的基因和所謂的“表觀遺傳”機(jī)制之間起著橋梁的作用。

研究人員在《Nature Genetics》雜志上發(fā)表報告稱，當(dāng)這座橋缺失或有缺陷時，干細(xì)胞在成為心臟細(xì)胞的道路上永遠(yuǎn)不會學(xué)會如何跳動。

雖然這項研究還很年輕，但它最終可能會為新的RNA靶向療法的發(fā)展提供信息。
“并非所有的基因都在所有細(xì)胞中一直表達(dá)。相反，每一種組織類型都有自己的表觀遺傳程序，它決定了哪些基因在任何時候被打開或關(guān)閉。我們非常詳細(xì)地確定了RNA是這種表觀遺傳沉默的主要調(diào)節(jié)器，并且在沒有RNA的情況下，這個系統(tǒng)無法工作。這對生命至關(guān)重要，”本文共同通訊作者Thomas Cech說。

2006年，這篇新論文的共同通訊作者，John Rinn，現(xiàn)在是博爾德大學(xué)的生物化學(xué)教授，他首次提出RNA可能是關(guān)鍵。

在《Cell》雜志出版的一篇里程碑式的論文中，Rinn指出，在細(xì)胞核內(nèi)，RNA附著在一個折疊的蛋白質(zhì)簇上，這種蛋白質(zhì)被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。許多其他的研究也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象，并補(bǔ)充說不同的RNA也與不同的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合。

一個備受爭議的問題：這對決定細(xì)胞的命運真的很重要嗎？

自那以后，已經(jīng)發(fā)表了不少于502篇論文。有些人認(rèn)為RNA是表觀遺傳學(xué)的關(guān)鍵；另一些人則認(rèn)為其作用充其量是無關(guān)緊要的。

因此，2015年，Cech實驗室的生物化學(xué)家和博士后研究員Yicheng Long開始使用最新可用的工具再次提出這個問題。在生物前沿研究所（BioFrontiers Institute）的休息室Yicheng Long偶然碰見了Rinn實驗室的計算生物學(xué)家Taeyoung Hwang。

“我們利用數(shù)據(jù)科學(xué)的方法和高性能的計算來理解分子模式，并以一種新穎的、定量的方式評估RNA的作用，”Hwang說，他和Long是這篇新論文的共同第一作者。

在實驗室里，研究小組隨后用一種簡單的酶來去除細(xì)胞中的所有RNA，以了解表觀遺傳機(jī)制是否仍能通過DNA使基因沉默。答案是“不能”

“RNA似乎扮演著空中交通管制員的角色，引導(dǎo)蛋白質(zhì)復(fù)合物到達(dá)DNA上的正確位置，降落并使基因沉默，”Long說。

第三步，他們利用基因編輯技術(shù)CRISPR培育出一系列注定要成為人類心肌細(xì)胞的干細(xì)胞，但其中的蛋白復(fù)合物PRC2不能與RNA結(jié)合。從本質(zhì)上講，就好像飛機(jī)無法與空中交通管制系統(tǒng)連接，迷失了方向，整個過程崩潰了。

到第7天，正常的干細(xì)胞已經(jīng)開始看起來和行為像心臟細(xì)胞。但是突變細(xì)胞沒有跳動。值得注意的是，當(dāng)PRC2恢復(fù)正常后，它們的行為開始更加正常。

“我們現(xiàn)在可以明確地說，RNA在細(xì)胞分化過程中起著關(guān)鍵作用，”Long說。

先前的研究已經(jīng)表明，人類的基因突變會破壞RNA與這些蛋白質(zhì)的結(jié)合能力，從而增加患某些癌癥和胎兒心臟異常的風(fēng)險。最終，研究人員設(shè)想有一天，RNA靶向療法可以用來解決這些問題。

“這些發(fā)現(xiàn)將開創(chuàng)一個新的科學(xué)階段，展示表觀遺傳學(xué)和RNA生物學(xué)之間不可分割的聯(lián)系，”Rinn說?！八鼈儗窈罄斫夂吞幚砣祟惣膊【哂袕V泛的意義。”