細(xì)胞因子風(fēng)暴|敵我不分的細(xì)胞因子

細(xì)胞因子風(fēng)暴（cytokine storm）是指機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α，IL-1，IL-6，IL-12，IFN-α，IFN-β，IFN-γ，MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因。細(xì)胞因子風(fēng)暴在SARS，MERS和流感中都是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，細(xì)胞因子風(fēng)暴也是引起許多患者死亡的重要原因。

新冠與細(xì)胞因子風(fēng)暴

1月24日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀在線發(fā)表文章，闡述SARS-COV-2相關(guān)細(xì)胞因子風(fēng)暴特點(diǎn)。初期：患者IL1B，IL1RA，IL7，IL8，IL9，IL10，basic FGF，GCSF，GMCSF，IFNγ，IP10，MCP1，MIP1A，MIP1B，PDGF，TNFα和VEGF均高于正常人。IL5，IL12p70，IL15，Eotaxin和RANTES水平與健康人相似。ICU（重癥）和非ICU患者比較：IL2，IL7，IL10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和 TNFα升高。機(jī)制：IL1B，IFNγ，IP10，MCP1激活Th1，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Th2細(xì)胞因子IL-4，IL-10也升高。

中國(guó)科技大學(xué)魏海明團(tuán)隊(duì)對(duì)新冠肺炎“炎癥風(fēng)暴”產(chǎn)生的機(jī)制進(jìn)行研究，新型冠狀病毒感染后，迅速激活病原性T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞），產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF和白介素6等因子。GM-CSF 會(huì)進(jìn)一步激活CD14+CD16+炎癥性單核細(xì)胞，產(chǎn)生更大量的白介素6和其他炎癥因子，從而形成炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致嚴(yán)重肺部和其他器官的免疫損傷。

2020年2月7號(hào)，彭志勇研究團(tuán)隊(duì)在JAMA上發(fā)表的文章提出在感染SARS-COV-2的死亡病例中，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、D-二聚體、血尿素和肌酐水平持續(xù)升高，中性粒細(xì)胞增多癥可能與病毒入侵引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，凝血激活可能與持續(xù)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

綜上所述，SARS-COV-2感染后引起細(xì)胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象，可導(dǎo)致大量炎性因子釋放，肺部纖維化，從而導(dǎo)致缺氧；此外，細(xì)胞因子風(fēng)暴可引發(fā)肝衰竭、急性腎損傷、心力衰竭和凝血系統(tǒng)損傷等。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展

新冠病毒感染人體后，可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）進(jìn)入細(xì)胞，因此高表達(dá)ACE2又直接接觸外界的肺組織成為了新型冠狀病毒的主要入侵對(duì)象。病毒進(jìn)入細(xì)胞后，將宿主細(xì)胞當(dāng)作加工廠，制造出大量的病毒顆粒，在這個(gè)過程中，和病毒做斗爭(zhēng)的被感染的細(xì)胞，會(huì)向人體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報(bào)，一些細(xì)胞因子在得到指令后被釋放到體液中，免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子溝通后便募集到感染部位、吞噬遭到損傷的細(xì)胞。但當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂，炎癥反應(yīng)失控，或者SARS-COV-2憑借一種特殊的蛋白逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，肺部免疫細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量炎癥因子，通過正反饋循環(huán)的機(jī)制形成炎癥風(fēng)暴。大量的免疫細(xì)胞和組織液聚集在肺部，會(huì)阻塞肺泡與毛細(xì)血管間的氣體交換，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)在殺死病毒的同時(shí)，也會(huì)殺死大量肺的正常細(xì)胞，嚴(yán)重破壞肺的換氣功能，在肺部CT上表現(xiàn)為大片白色，即“白肺”，患者會(huì)呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

同時(shí)，ACE2在人體中還高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟、腎臟、肝臟、消化道等組織器官，所有表達(dá)ACE2的組織器官都可能是新型冠狀病毒與免疫細(xì)胞的戰(zhàn)場(chǎng)，最終導(dǎo)致多器官衰竭，危及生命。

細(xì)胞因子風(fēng)暴示意圖

細(xì)胞因子風(fēng)暴主要損傷

正常免疫狀態(tài)時(shí)，免疫細(xì)胞T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞是我們身體的免疫部隊(duì)。它們擁有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)庫(kù)，儲(chǔ)存著身體以往遇到過的病原體的特征，可以理解為“病原臉識(shí)別”功能。而對(duì)于一種新的病原體，它們也具有“人工智能（AI）”的能力，通過識(shí)別、學(xué)習(xí)、傳遞的過程，也可以迅速消滅新的敵人。如果這個(gè)過程中出現(xiàn)任何問題，可能敵我不分，造成嚴(yán)重后果。細(xì)胞因子風(fēng)暴狀態(tài)下，上述三種免疫細(xì)胞快速增殖并高度活化，產(chǎn)生大量的炎性因子和化學(xué)介質(zhì)。目前為止，還沒有完全了解這一現(xiàn)象的具體成因，但是有推測(cè)認(rèn)為可能是由于免疫系統(tǒng)對(duì)新的、高致病的病原體產(chǎn)生的過激反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴是一種求助信號(hào)，目的是讓免疫系統(tǒng)霎時(shí)間火力全開。這是一種自殺式的攻擊，在摧毀病毒的用時(shí)，也會(huì)對(duì)自身造成一定損壞。其中血管的損傷是最主要的現(xiàn)象，細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)使血管壁變得更容易穿透，這就導(dǎo)致了病變部位的病原體更容易地進(jìn)入血管，同時(shí)也加速血管中液體的外滲，從而破壞組織。一些動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管會(huì)出現(xiàn)滲出血液和血漿的現(xiàn)象。細(xì)胞因子風(fēng)暴還會(huì)引發(fā)一氧化氮的大量釋放，對(duì)血管造成損壞。所以患者常會(huì)死于失血或者某種類似嚴(yán)重感染性休克。

血管通透性增大

細(xì)胞因子風(fēng)暴的參與成員

        以流感為例，機(jī)體免疫系統(tǒng)感應(yīng)到病毒RNA后，會(huì)啟動(dòng)一個(gè)快速的信號(hào)級(jí)聯(lián)，使受感染的上皮細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生約15種細(xì)胞因子，幫助抵御病毒。其中白細(xì)胞介素-6（IL-6）激活免疫細(xì)胞（T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），清除感染病毒的細(xì)胞，是這波細(xì)胞因子的主力；Ⅰ型和Ⅲ型干擾素（IFN）影響病毒RNA合成。這第一波細(xì)胞因子稱為“初級(jí)風(fēng)暴”，對(duì)初期減少病毒的復(fù)制起關(guān)鍵作用，但也為之后免疫系統(tǒng)過度活化埋下了伏筆。隨后，T細(xì)胞被激活并分化，分泌第二波細(xì)胞因子，其中干擾素-γ（IFN-γ）是這波細(xì)胞因子的主力。致命的往往是這二級(jí)風(fēng)暴，這時(shí)細(xì)胞因子水平已超出清除病毒所需，會(huì)造成過多的炎性細(xì)胞聚集。如果大量炎癥細(xì)胞聚集在肺泡內(nèi)，將導(dǎo)致氧合功能下降，造成呼吸衰竭。這也有可能是部分病例突然加重的原因。

如何戰(zhàn)勝細(xì)胞因子風(fēng)暴？

我們能戰(zhàn)勝嗎？有辦法治療嗎？經(jīng)過臨床觀察，新冠病毒感染重癥患者出現(xiàn)了IL-6，TNF-a，IFN-γ等促炎性細(xì)胞因子的顯著升高，具有細(xì)胞因子風(fēng)暴的特征?；颊咭唤?jīng)發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴和全身炎癥反應(yīng)綜合征，應(yīng)果斷采取相應(yīng)的治療手段。對(duì)于重癥、危重癥患者的具體方案，有專家指出，一個(gè)是要把細(xì)胞因子風(fēng)暴控制住，一個(gè)是高流量吸氧，使肺里面不要有大量滲出。由此可見，監(jiān)控病人體內(nèi)的細(xì)胞因子分泌水平也有其重要意義。在試行第六版的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中，也提到：有條件者可行細(xì)胞因子檢測(cè)。

目前臨床上對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療上并沒有特異性治療手段，多采用給予抗感染藥物、糖皮質(zhì)激素輔助等非特異性聯(lián)合治療措施，可參考的治療辦法包括：

1、抗休克治療（治標(biāo)，先保命）：輸液保障血容量，應(yīng)用血管活性藥物，必要時(shí)機(jī)械通氣，保護(hù)重要臟器的功能；

2、支持和對(duì)癥治療（恢復(fù)體力）：常規(guī)輸液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，營(yíng)養(yǎng)支持等；

3、抑制過多的免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生（治本，求康復(fù)）：臨床多采用適當(dāng)劑量和療程的激素治療（腎上腺糖皮質(zhì)激素等），應(yīng)用非甾體類抗炎藥和自由基清除劑（大量維生素C，維生素E）等。

4、抗體中和細(xì)胞因子風(fēng)暴（精準(zhǔn)治療）：針對(duì)升高的細(xì)胞因子通過單克隆抗體中和起作用，防止重癥化和死亡。